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Kritische Arzneistoffe bei MDR1-/- und MDR1+/- Hunden

1. Makrozyklische Laktone

Arzneistoffe aus dieser Gruppe (Ivermectin, Doramectin, Selamectin, Moxidectin, Milbemycinoxim) werden beim Hund zur Therapie parasitärer Erkrankungen eingesetzt. Zu einer Aufnahme kann es aber auch im Rahmen der Entwurmung von Pferden mit hoch dosierten Präparaten kommen, welche bei Unachtsamkeit von Hunden aufgenommen werden. In beiden Fällen kommt es bei MDR1-/- Hunden zu gravierenden und zum Teil lebensbedrohlichen Vergiftungen. Diese äußern sich initial als Mydriasis, Visusverlust, Ataxie, Hypersalivation, Desorientiertheit und Krämpfen und gehen dann in einen mehrere Tage andauernden komatösen Zustand über, welcher einer intensivmedizinischen Behandlung bedarf. Besonders kritisch ist dabei der lang anhaltende ZNS-depressive Zustand sowie eine Beeinträchtigung der Magen-Darm-Motorik bei zeitweise aussetzendem Schluckreflex. Dies führt häufig zum Auftreten von Sekundärkomplikationen.

1.1 Vergiftungen durch therapeutische Applikation

Makrozyklische Laktone dürfen, sofern nicht explizit für den Hund zugelassen, nicht bei MDR-/- Hunden angewendet werden, da es zu lebensbedrohlichen Vergiftungen kommen kann. Ein MDR1-Gentest ist daher zwingend vor dem hoch dosierten Einsatz von Makrozyklischen Laktonen, z.B. zur Therapie der generalisierten Demodikose. Auch heterozygote MDR1+/- Hunde zeigen hierbei vermehrt Nebenwirkungen wie Mydriasis und Ataxie, welche aber beim Absetzen der Präparate auch ohne Behandlung innerhalb eines Tages reversibel sind.

1.2 Unbewusste Aufnahme im Rahmen der Entwurmung von Pferden

MDR1-/- Hunde müssen der Entwurmung von Pferden mit Ivermectin- oder Moxidectin-haltigen Präparaten dringend fern gehalten werden, da es selbst bei Aufnahme sehr geringer Mengen dieser hoch dosierten Präparate zu gravierenden Vergiftungen von MDR1-/- und auch MDR1+/- Hunden kommen kann. Insbesondere neuere Präparate in Tablettenform können für Hunde mit MDR1-Defekt extrem gefährlich sein: Bereits die Aufnahme einer einzigen Tablette mit ~20 mg kann bei MDR1+/- Hunden leichte Vergiftungssymptome hervorrufen und ist für MDR1-/- Hunde sogar tödlich!

1.3 Sichere Anwendung von Makrozyklischen Laktonen

Nur für sehr wenige Arzneistoffe wurde bisher die Sicherheit der Therapie auch bei MDR1-/- Hunden untersucht und bestätigt. Dazu zählen insbesondere drei für den Hund zugelassene Präparate aus der Gruppe der Makrozyklischen Laktone: das Moxidectin-Präparat Advocate®, das Selamectin-Präparat Stronghold® und die Milbemycinoxim-Präparate Milbemax® und Program Plus®. Allerdings müssen alle genannten Präparate auf Grund der geringeren therapeutischen Breite bei MDR1-/- Hunden streng nach Herstellerangaben verabreicht werden. Insbesondere sind eine Überdosierung dieser Präparate sowie eine versehentliche orale Verabreichung der spot-on Präparate Advocate® und Stronghold® zu vermeiden.

2. Loperamid (Imodium®)

Loperamid wird häufig auch ohne Konsultation eines Tierarztes zur Behandlung von Durchfallerkrankungen des Hundes eingesetzt. Bei MDR1-/- Hunden passiert das sonst nur peripher wirksame Loperamid die Blut-Hirn-Schranke und löst so ein schweres und komplexes Vergiftungsgeschehen aus, welches nur mit dem Antidot Naloxon behandelt werden kann. Loperamid darf daher bei MDR1-/- nicht angewendet werden.

3. Zytostatika

Zytostatika wie Vincristin oder Doxorubicin, welche zum Beispiel im Rahmen der Lymphomtherapie beim Hund eingesetzt werden, sind hoch toxisch für MDR1-/- Hunde. Dabei sind vor allem das blutbildende System und der Gastrointestinaltrakt betroffen. Ein Test auf MDR1-Defekt wird daher vor der Anwendung dringend empfohlen. Durch eine Dosisreduktion um 25% bei MDR1+/- Hunden und um 50% bei MDR1-/- Hunden kann die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten schwerer Nebenwirkungen reduziert werden. Unter Therapie bedürfen sowohl MDR1-/- als auch MDR1+/- Hunde einer besonderen Überwachung um gravierende Nebenwirkungen rechtzeitig zu erkennen und die Therapie entsprechend anzupassen bzw. abzusetzen.

4. Emodepsid (Profender®, Procox®)

Bei Emodepsid handelt es sich um ein Substrat des MDR1-Transporters. Entsprechend ist die therapeutische Breite dieser Substanz bei MDR1-/- Hunden reduziert. So wurden in einer kontrollierten Studie bei MDR1-/- Hunden schon nach Gabe der doppelten empfohlenen Dosis kurzzeitiges, leichtes Zittern und Ataxie beobachtet. Diese Symptome klangen ohne Behandlung wieder vollständig ab; ein spezifisches Gegenmittel ist bisher nicht bekannt. Darüber hinaus wird von Seiten des Herstellers darauf hingewiesen, dass die Anwendung wegen der Formulierung als Retardtablette nur bei nüchternen Tieren erfolgen sollte und eine Fütterung kurz vor oder kurz nach der Tabletteneingabe die Verträglichkeit herabsetzt. Bei der Anwendung von Profender® sollten die Anwendungsvorschriften des Herstellers daher unbedingt eingehalten werden. Bei der Auswertung von Fällen mit Arzneimittelunverträglichkeiten nach Gabe von Profender® der letzten Jahre zeigte sich, dass hiervon vor allem MDR1-/- Hunde betroffen waren. In der symptomatischen Ausprägung wurden Zittern, Ataxie, Salivation, Hecheln und Krämpfe am häufigsten beobachtet. Daher empfiehlt sich vor der Anwendung des Präparates bei prädisponierten Rassen ein Test auf Vorliegen des MDR1-Defekts, um die Anwendung bei MDR1-/- Hunden mit besonderer Sorgfalt vornehmen zu können. Die Anwendung von Procox® bei Welpen mit MDR1-Defekt wird nicht empfohlen.

5. Opioide

Neben Loperamid wurde für zahlreiche weitere Opioide eine Interaktion mit dem MDR1-Transporter nachgewiesen. In einem MDR1-defekten Mausmodell konnte sogar gezeigt werden, dass Morphin, Methadon und Fentanyl bei Fehlen von MDR1 viel stärker über die Blut-Hirn-Schranke permeieren und so eine stärkere analgetische Wirkung erzeugen als bei MDR1-intakten Mäusen. Entsprechendes muss auch für MDR1-/- Hunde angenommen werden, wobei klinisch insbesondere die atemdepressive Wirkung dieser Opioide im Rahmen von Narkosen als kritisch zu bewerten ist. Ein Einsatz der genannten Arzneistoffe bedarf bei MDR1-/- Hunden daher besonderer Sorgfalt und Überwachung.

6. Weitere kritische Arzneistoffe

Für zahlreiche weitere Arzneistoffe wurde eine Interaktion mit dem MDR1-Transporter bestätigt. Diese Arzneistoffe sollten nur unter gründlicher Nutzen-Risiko-Abwägung und unter Beachtung der pharmakokinetischen Besonderheiten bei MDR1-/- Hunden angewendet werden. Durch das Fehlen eines funktionsfähigen MDR1-Transporters kann es leicht zu einer unbewussten Überdosierung der entsprechenden Arzneistoffe kommen und es muss mit einem vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen gerechnet werden. Eine MDR1-Genotyp basierte Dosierung wäre bei MDR1-/- Hunden wünschenswert, ist für die meisten problematischen Arzneistoffe aber bisher noch nicht etabliert. Für die Arzneistoffe Acepromazin und Butorphanol kann aber auf Grundlage klinischer Erfahrung bereits eine Dosisreduktion um 30-50% für MDR1-/- und um 25% für MDR1+/- Hunde empfohlen werden.

Tabelle 3: Übersicht über problematische Wirkstoffe und Wirkstoffgruppen bei Hunden mit MDR1-Defekt.


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